吡咯合成:Co催化胺和醇的脱氢偶联

X一MOL资讯2018-03-12 18:55:41

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吡咯及其衍生物是众多天然产物、农业化学品、调料、染料和功能性材料的关键合成中间体,同时也具有抗肿瘤、抗消炎等活性。传统的吡咯合成方法主要是通过Knorr、Paan-Knorr和Hantzsch等经典的路线,近年来也有文献报道金属催化的多组分偶联环化反应生成吡咯类化合物。虽然这些方法都能够比较有效地得到吡咯环,但是其都有一定的局限性,比如起始原料不易合成,需要多步反应,不具备原子经济性等。最近,以色列威兹曼研究所David Milstein教授课题组报道了仅使用简单的醇和胺为原料,Co催化脱氢偶联得到吡咯类化合物。(Direct Synthesis of Pyrroles by Dehydrogenative Coupling of Diols and Amines Catalyzed by Cobalt Pincer Complexes. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14373-14377, DOI: 10.1002/anie.201607742)


醇或多元醇类化合物,是工业常用的原料,并且可以通过木质纤维素酶解得到,所以更加环境友好。目前已有文献报道Ir和Ru复合物催化醇和胺脱氢得到吡咯类化合物。Crabtree课题组曾报道过在甲酸钠存在时,Ru复合物催化2,5-己二醇与胺反应以中等收率得到吡咯环。虽然贵金属催化吡咯合成方法得到了发展,但是寻找廉价金属催化的反应依然是具有很大的吸引力。此外,很多贵金属都有一定的毒性,金属残留的去除在制药工业中也是一项非常庞大的开销。近年来,Fe、Mn、Ni、Co等廉价金属催化反应的发展,为了这一目标的实现提供了可能性。比如一些均相Co催化剂在烯烃、亚胺、酮和CO2的氢化反应中具有很好的活性。最近,Milstein课题组也首次报道了基于吡啶骨架结构的PNNH-Co螯合配体催化酯、腈的氢化反应。同样的,Co复合物也可以用来催化脱氢反应,Hanson和Zhang等人就首次报道了PNP-Co螯合物催化醇和胺脱氢生成亚胺,Jones等人将相同的催化剂用于N-杂环的脱氢反应中,最近也文献报道Co催化胺与醇脱氢生成二级胺(Figure 1a)。本文中,Milstein课题组首次报道了Co催化1,4-二取代的1,4-二醇与胺脱氢反应生成吡咯类化合物


Figure 1. Co催化的脱氢反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者课题组使用2,5-己二醇和正庚胺为底物,NaHBEt3为氢供体,t-BuOK作碱,4A分子筛存在时,PNNH-Co螯合物1在甲苯溶剂中催化底物120 ℃反应24h以74%收率得到目标产物;当温度升到150 ℃时,产率可以达到92%(Table 1,entries 1和2)。GC检测到反应中有H2的产生,反应在开放体系中进行,也可以得到71%的收率,说明H2的分压对于反应收率并无太大影响;但是没有分子筛时,反应收率骤然下降到40%。二齿膦配体2a2b的催化活性都很差,N-P配体3得到77%收率,然而含有联吡啶的三齿配体4仅有4%收率(Table 1,entries 5-8)。没有NaHBEt3时,反应无法进行;不添加碱,反应只有16%收率;但是提高碱或者NaHBEt3的量,反应收率又会略微下降(Table 1,entries 12-16)。

Table 1. 反应条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


得到最优条件之后,作者对底物普适性进行了研究,2,5-二己二醇和不同胺类反应,都可以以中等到优异的收率得到1,2,5-三取代吡咯(Table 2)。对于脂肪族胺,都有优异的收率;芳香胺可以得到中等到较好的收率,但是当芳环有甲氧基取代时,收率明显降低。2,5-己二醇有芳基取代基,可以发生反应。

Table 2. 底物普适性研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者课题组也对反应机理进行了研究,其之前已经报道了催化剂1可以和NaHBEt3室温反应得到CoI复合物,该结构已经得到X-Ray证实,并且5 mol% CoI复合物也可以催化反应得到86%收率。基于此,该反应的真实催化剂可能是CoI复合物,其催化己二醇脱氢生成二酮,继而发生类似Paar-Knorr反应得到吡咯。

Scheme 1. 反应可能机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


小结:

Milstein课题组首次报道了廉价金属Co催化二醇与胺脱氢偶联得到N-取代吡咯环化合物。这一反应对于不同的一级脂肪胺、苄胺、芳香胺、一级和二级醇都具有很好地活性。详尽的反应机理正在进一步研究中。


http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201607742/abstract


导师介绍:

David Milstein教授:http://www.x-mol.com/university/faculty/26753


2016年广州国际有机化学会议信息


时间:2016年11月26 – 29日

地点:广州,广东工业大学

网址:http://icoc.csp.escience.cn



问题讨论

  • 甲氧基取代的芳胺为何反应活性低,有什么可能副反应?


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