【癌度科普】抗血管内皮生长因子治疗的二十年路程

癌度2018-02-12 20:38:19
快,关注这个公众号,一起涨姿势~
癌度iduudi
微信名称:癌度
长按识别二维码关注我们
追忆二十年
抗血管内皮生长因子治疗的二十年路程
血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在肿瘤的血管生成中起关键作用。美国食品药品管理局2004年批准一代VEGFA抑制剂贝伐单抗用于转移性结直肠癌和眼科的一线治疗,随后又分别在2004年和2006年批准了哌加他尼钠(pegaptanib)和ranibizumab。抗血管内皮生长因子治疗已经经历了二十年的时间,二十年时间在癌症和眼部疾病的治疗中我们收获了很多成功也遇到了很多挑战,今天就来回顾这一路走来的过程。

胚胎发育、你女朋友的大姨妈、好了的伤疤都离不开血管的生成,心灵的窗口是眼睛,我们也会感叹人老珠黄,而真的有一种老年性的眼病叫老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)也与血管生成有关,当然说起来总是郁闷的肿瘤更是离不开它。


图1十年抗血管内皮生长因子治疗时间轴
100多年前,人类就已经观察到肿瘤与血管之间的关系,到了1939年,人们推测肿瘤细胞会释放因子促进肿瘤的生长,当发生转移时,血管生长的速度会变得更快。

1971年,Folkman提出了抗血管作为肿瘤治疗的新策略。然后人们花了15年的时间,发现一个生长因子:成纤维细胞生长因子1(FGF1;也被称为酸性成纤维细胞生长因子)、碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素、转化生长因子(TGF-β1αα)这些物质都可以诱导血管生长,当然这些物质作用机理我们现在还未掌握。

1989年分离、克隆出了血管内皮生长因子(VEGF,以前它还有个别的名字叫血管通透性因子VPF),自此人类踏出了解血管生成机制重要的一步,现在VEGF是最重要的血管形成因子,很多体内的体外的相关实验表明它具有有丝分裂和血管生长的重要作用。所以刚刚说眼病就并不奇怪了,这些研究不仅为癌症的治疗奠定了基础,同时所有与血管相关的疾病也都可以被纳入。
 1993年,科学家们开展了VEGFA和移植肿瘤生长的临床研究,这项研究直接导致贝伐单抗重组人源化单克隆抗体的这种种药物生产,也就是基因泰克和罗氏生产的美国抗癌药物Avastin(撒花~)。同时,科学家们还发现VEGFA可以抑制动物模型中眼部的新生血管。
之后在老年性黄斑变性的治疗上FDA于2004年批准了辉瑞公司的哌加他尼钠(pegaptanib),2006年批准了基因泰克公司的ranibizumab。这么药物的诞生,直接导致了其他VEGF信号通路抑制剂研究。
辉瑞公司的舒尼替尼(受体酪氨酸激酶抑制剂,RTKIs),拜耳和Onyx制药的多吉美(索拉非尼)目前被批准用于各种癌症;美国新泽西再生元制药公司的阿柏西普(aflibercept)被批准用于转移性结直肠癌以及湿性黄斑变性;礼来公司的ramucirumab被批准用于多种实体瘤。其中,贝伐单抗广泛用于治疗各种眼科疾病。
整理了文章中提到的几种药物
哌加他尼钠(pegaptanib,商品名:Macugen
药物简介
与细胞外的VEGF高亲和力和特异性结合,通过糖骨架构形的改变防止内源性核酸内切酶降解,特定地与VEGF165结合,抑制其活性,抑制新生血管的生成和发展;
批准适应症
FDA于2004年12月20日批准其用于治疗年龄性相关性黄斑变性(age related macular generation,AMD),它能减慢脉络膜新生血管的形成;
Ranibizumab
药物简介
为第2代重组的人源化抗VEGF鼠单克隆抗体片段,由可降低免疫原性的非结合性人源化片段和鼠高亲和力抗原决定簇组成,它能与人VEGF的所有亚型特异性结合从而竞争性抑制VEGF与其受体结合,抑制新生血管的形成。
批准适应症
2006年7月经美国FDA批准Ranibizumab用于玻璃体内注射治疗新生血管性AMD,现已成为最重要的抗新生血管形成药物。
贝伐单抗
分子靶点
VEGFR1蛋白表达水平、VEGFR2蛋白表达水平(表达高则疗效较好)、VEGFR3蛋白表达水平、ICAM蛋白水平(表达高则疗效下降);
药物简介
贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体,可与肿瘤细胞上的 VEGF特异性结合,而VEGF是肿瘤血管生长的关键调节因子,因此贝伐单抗可以抑制肿瘤血管的生长从而抑制肿瘤细胞的生长。
批准适应症
2004年2月26日获得FDA的批准,是美国第一个获得批准上市的一直肿瘤血管生成的药。目前,贝伐单抗已被美国食品和药物管理局批准用于卵巢癌、复发或转移性宫颈癌、结直肠癌、肺癌及肾癌的一线治疗。
索拉非尼(多吉美)
药物简介
索拉非尼为小分子靶向药物,是作用于丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂,其在抗肿瘤方面具有双重作用:
一方面通过抑制 MAPK、STAT3、Akt信号传导通路直接抑制肿瘤生长;
另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体( vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和血小板源性生长因子受体( platelet-derived growth factor re- ceptor,PDGFR) 而阻断肿瘤新生血管的形成。
批准适应症
美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌,这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药。
阿柏西普(aflibercept)
药物简介
阿柏西普是一种完全人源化重组蛋白,由血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor-1,VEGFR-1)和VEGFR-2的胞外结构域与人 人IgG1恒定区组成。作为血管内皮生长因子的可溶性诱饵受体,阿柏西普与 VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(placental growth factor,PIGF)有很高的亲和力,以此发挥其抗血管生成作用。
批准适应症
美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)分别于2014年8月前相继批准了阿柏西普通过玻璃体注射治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿3个适应症。在肠癌领域,美国FDA和EMA分别于2012年先后已批准了阿柏西普联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康方案(FLOFIRI)通过静脉给药治疗对奥沙利铂为基础的化疗方案耐药或进展的mCRC患者,且仍有相关的一些研究还在进行当中。
ramucirumab
药物简介
是礼来公司研发的重组全人IgG1单克隆抗体,可以特异性结合人血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的胞外结构域,阻止VEGFR2与血管内皮生长因子A,C,D(VEGF-A,VEGF-C,VEGF-D)的相互作用,从而抑制VEGF激活VEGF2以及下游信号传导途径。
批准适应症
2014年5月,FDA批准了ramucirumab单药用于治疗先前氟尿嘧啶或铂制剂化疗后发生疾病进展的晚期或转移性胃癌或胃-食管结合部腺癌患者。
疾病简介
年龄性相关性黄斑变性
年龄性相关性黄斑变性是一种导致严重和不可逆的视力丧失的视网膜疾病,全球每年被诊断为AMD约50万例,是造成55岁以上人群失明的一个主要原因。临床上分为干性AMD和湿性AMD。
 
为黄斑区结构的衰老性改变,主要表现为视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜吞噬消化能力下降,使未被完全消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中,并向细胞外排出,沉积于Bruch膜,形成玻璃膜疣。由于黄斑区结构与功能上的特殊性,此种改变更为明显。

玻璃膜疣也见于正常视力的老年人,但由此继发种种病理改变后,则导致黄斑部发生变性,或者引起Bruch膜断裂,脉络膜毛细血管通过破裂的Bruch膜进入视网膜色素上皮细胞下及视网膜神经上皮下,形成脉络膜新生血管(CNV)。
 
AMD大多发生于45岁以上人群,基于对AMD发病机制的认识,血管内皮生长因子(VEGF)在CNV的发生、发展中起到了轴心作用。AMD确切的病因尚不明晰,可能与遗传基因、环境、血管硬化、氧化损伤、慢性光损伤、炎症、营养与代谢综合征(高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖)、不良生活习惯(吸烟、饮酒)等因素有关。
欢迎在文章下面留言,我们会及时奉上最专业的解答!
文章来源:
Napoleone Ferrara and Anthony P. Adamis. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. NATURE REVIEWS. VOLUME 15.JUNE 2016 .385.
点击下方“阅读原文”~玩肿瘤大战游戏
快来杀死癌细胞吧!

Copyright © 广西有色金属价格联盟@2017